炎症性肠病（IBD）是一种特殊的慢性肠道炎症性疾病，随着对 IBD 研究的愈加深入，研究学者开始探索特殊医学用途配方食 品在缓解 IBD 病情的潜力，通过饮食疗法调节肠道菌群和维持肠道屏障和肠道黏膜的完整性，达到缓解病症的作用。本文论述了特殊 医学用途配方食品在 IBD 患者的相关研究，包括 IBD 患者体内营养素变化特征、IBD 患者饮食治疗方式、IBD 患者特殊医学用途配 方食品的配方设计，为炎性肠病患者的饮食护理提供理论参考，以期望特殊医学用途配方食品作为辅助治疗食品应用于临床能更直 接有效地缓解炎症性肠病病情。
引 言
炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）是 一种特殊的慢性肠道炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎 （ulcerative colitis，UC）和克罗恩病（Crohn’s Disease， CD）。肠道表面黏膜受损和肠道组织中反复性是 IBD 的经典症状[1]。IBD 是西方国家常见的消化系统疾病， 近年来在发展中国家的发病率呈快速增长的趋势，预 计到 2025 年我国 IBD 患者数目将达到 150 万以上[2]。而 IBD 的患者多为中年群体，由于工作节奏与生活 习惯的影响，除 UC 外或伴有其他慢性或急性疾病， 因此患者 IBD 病发时其他病症也会随之出现[3]。患者 营养状况与 IBD 的发病率、发病机制以及治疗方法的选择密切相关。
目前，针对炎性肠病，治疗方式主要 包括药物治疗、手术治疗和营养治疗等[4]。随着临床营 养医学的发展以及对 IBD 越来越深入的认知，特殊 医学用途配方食品在炎性肠病中日益重要。在一项针 对 928 名 IBD 患者的调查中显示，71%的患者认为饮 食会影响 IBD 的患病率，在 136 名受访的临床医生中 有 98%为患者提供了饮食建议[5]，由此可见，人们越来 越重视基于饮食的治疗方式。
2013 年，国家卫计委发布 GB 29922-2013《食品 安全国家标准 特殊医学用途配方食品通则》，其中特 殊医学用途配方食品指为了满足进食受限、消化吸收 障碍、代谢紊乱或特定疾病状态人群对营养素或膳食 的特殊需要，专门加工配制而成的配方食品。相较于 肠外营养制剂，特殊医学用途配方食品作为肠内营养 制剂具有价格低廉、方便服用等特点，同时还有利于维持患者肠道屏障和肠黏膜的完整性，调节肠道菌群。目前，在国家市场监督管理总局公布的 72 款特殊医学 用途配方食品中，未有炎性肠病全营养配方食品，因 此，炎性肠病特殊医学用途配方食品在我国仍有广阔 的发展前景。
本文就适用于炎性肠病患者的特殊医学 用配方食品的相关研究进行综述，包括 IBD 患者体内 蛋白质、矿物质、电解质和微量元素的特征、IBD 患者 的饮食治疗、IBD 患者特殊医学用途配方食品的配方 设计，以为炎性肠病患者的饮食护理提供理论参考。
01炎症性肠病与营养元素
炎性肠病是一种反复发作的慢性疾病，主要涉及 回肠、结肠和直肠的炎症反应，其病因尚不明确，与多 种因素相关，如环境、遗传、免疫调节等，免疫调节失 衡是导致肠道黏膜性验证的重要因素[6]。在儿童和成 人克罗恩患者中营养不良现象较为普遍，通常表现为 蛋白质-能量营养不良，体重下降，维生素或矿物质缺 乏等。一项关于 IBD 患者的研究显示，在 76 名 IBD 患者中，68.4%为营养不良患者，而 31.6%为严重营养 不良[7]。在餐后腹痛和腹泻后的饮食摄入不足是 IBD 患者营养不良的常见原因[8]。由于慢性、长期的肠道黏 膜炎症和腹泻而导致的营养不良吸收不足，将会致使 IBD 患者体内蛋白质、矿物质、电解质和微量元素的 流失[8]。
1.1 蛋白质
可食用蛋白质分为动物蛋白和植物蛋白。动物蛋 白的来源主要是肉、蛋、奶等，植物蛋白来源如大豆、坚 果、谷物等[9]。Nguyen 等[10]研究表明，IBD 成年患者蛋 白质-能量营养不良的发病率明显高于非 IBD 患者。通过一项对 UC 患者的前瞻性研究发现，高蛋白质饮 食的患者疾病复发率更高，高蛋白质饮食导致肠道中 的硫酸根浓度过高，从而导疾病的复发[11]。Opstelten 等[12]进行了一项调查显示，喝牛奶显著降低 CD 的患 病率，但未发现其剂量关系。Mandalari 等[13]研究了天 然杏仁皮（NS）粉对结肠炎小鼠的影响，结果表明 NS 可降低小鼠腹泻的患病率，其与结肠内髓过氧化物酶 （MPO）活性的降低相关。此外 NS 粉还能降低 NF- κB 和 p-JNK 的活化，抑制促炎因子的表达。
1.2 碳水化合物
一项前瞻性调查研究发现，碳水化合物、糖或者 淀粉的摄入量增加与 CD 和 UC 患者的患病风险没 有关联[14]。然而，IBD 患者往往在摄入碳水化合物后 出现炎性肠病症状，因此需要特定的碳水化合物饮食 来抗炎，如一些短链碳水化合物（FODMAP），包括可 发酵的寡糖，二糖，单糖和多元醇等[15]，研究表明，低 FODMAP 饮食可以缓解大多数肠易激综合征（IBS） 患者的症状，并改善 IBD 患者的肠道功能[16-17]。
1.3 脂肪
研究发现，相较于发展中国家，发达国家 IBD 患 病率更高，且城市人口 IBD 发病率高于乡镇人口，特 别是高脂饮食人群，提示高脂饮食可能 IBD 发病的重 要环境因素[18-19]。食物来源脂肪可分为 4 类：（1）动物 来源的饱和脂肪，如乳制品、肉类、棕榈油烹制的糕点等；（2）橄榄油、菜籽油和花生油等食用油中的单不饱 和脂肪酸（MUFA）；（3）菜籽油、亚麻籽油和多油脂鱼 中的 n-3 和 n-6 多不饱和脂肪酸；（4）少量动物来源 和大量氢化食物来源的反式脂肪。饮食中亚油酸、n- 3 多不饱和脂肪酸的水平与 IBD 发病率呈显著负相 关[18]，而水果、蔬菜和膳食纤维的摄入对结肠炎具有 保护作用[20]。
研究表明，长期高脂饮食会增加 IBD 的 患病风险与复发率，普通饮食有助于 IBD 的治疗[21]。高脂饮食会影响肠道通透性，影响紧密连接蛋白的表 达和分布，增加促炎因子（TNFα、IL1B、IL6 和 IFNγ） 的形成，减少抗炎因子（IL10、IL17 和 IL22）的形成，对 肠道黏膜具有负调节作用[22]，从而使肠道微生物失调， 增加肠道炎症的患病风险[23]。研究发现，Ω-3 脂肪酸 具有消炎作用，有利于肠道黏膜恢复，缓解症状[24]。研 究发现，高糖和高脂饮食会加剧炎症过程，通过使用 GPR43 激动剂治疗 DSS 诱导的结肠炎小鼠，结果表 明 GPR43 对结肠炎具有保护作用，GPR43 受体通路 的激活可作为治疗 CD 的新策略[25]。
1.4 维生素与矿物质
IBD 患者中常见的营养素缺乏包括维生素与矿 物质。维生素作为维持正常生理功能的有极微量物 质，其在 IBD 患者中的缺乏会影响疾病活动度、炎症 相关因素以及并发症等[26]。
1.4.1 维生素 D
维生素 D 在免疫疾病中起着关键作用[27]，维生素 D 缺乏在 IBD 患者中显著增加，其对肠道屏障和免疫 功能具有负调节作用，从而潜在的影响 IBD 的发病和 进展[28]。体内维生素 D 水平较低的 IBD 患者通常伴随 更严重的疼痛，对生物制剂、类固醇和麻醉品的需求更 高[29]。因此，需对 IBD 患者体内的维生素 D 水平进行严 格监控，当患者体内维生素 D 水平低于 30 ng/mL 时， 应口服适当剂量的维生素 D 以提高体内水平[30]。
1.4.2 维生素 A
维生素 A 可参与维持肠道黏膜完整性和调节正 常免疫功能[31]，Soraes-Mota 等[32]通过测定血液中视黄 醇的含量进而评价患者的体内的维生素 A 水平，研究 显示，CD 患者维生素 A 缺乏的患病率较高。
1.4.3 维生素 K
IBD 患者通常伴随着与炎症状态相关的维生素 K 缺乏，且研究发现维生素 K 可通过下调促炎因子 IL-6 的表达，对 DSS 诱导的小鼠结肠炎发挥保护作 用[33]。此外，维生素 K 的缺乏在 IBD 儿童患者中较为 普遍[34]。通过间充质基质细胞介导的免疫调节被认为 是维生素 K 治疗患 IBD 小鼠的新的重要介质，维生 素 K 依赖性细胞外基质蛋白可用于预防血管钙化[26]。通过对 IBD 患者血浆中去磷酸化及去羧基化的基质 蛋白测定，发现维生素 K 相关蛋白的缺乏会促进 IBD 炎症进展[35]。
1.4.4 维生素 B12
维生素 B12 在人体内红细胞的生成扮演重要角 色，且是消化道疾病中最容易缺乏的维生素，且在儿童 患者中少见[36]。由于 CD 通常发生在小肠中，而小肠作 为维生素 B12 的重要吸收部位[37]，因此，大部分 CD 患者通常伴有维生素 B12 缺乏症。Huang 等[38]研究表明， 相较于 UC 患者，CD 患者血清中维生素 B12 缺乏率更 高，且高于对照组。孙洁等[39]通过给药 DSS 诱导的 UC 小鼠维生素 B12 衍生物，发现其衍生物甲钴胺可以改 善 UC 小鼠的症状，对肠黏膜具有保护作用。
1.4.5 锌
锌是一种多效性的微量营养元素，通过锌调节的 基因参与体内的氧化应激、信号传导和能量利用等， 在免疫调节和维持肠道上皮细胞的完整性中起到了 重要作用[40-41]。因此，锌的缺乏会导致免疫功能障碍， 促进全身炎症。锌缺乏可能会导致 IBD 患者住院时 间延长，手术风险增加以及并发症加重等，这种乏可 能是由于饮食摄入不足，吸收不良或者小肠切除手术 引起[42]。研究表明，锌缺乏诱导的炎症反应可能是由 于免疫细胞异常激活和启动子甲基化改变导致，锌缺 乏可以刺激免疫细胞，使 IL-6 甲基化水平降低，从而 促进炎症反应[43]。
1.4.6 硒
硒作为一种必须的微量元素，多种硒蛋白参与体 内活性氧的清除氧化及还原代谢过程。流行病学研究 表明，与健康组相比，IBD 患者中血清中硒蛋白含量显 著下降[44-45]。Huang 等[46]研究表明，硒元素主要通过硒 蛋白调控一碳代谢和嘌呤补救途径介导活性氧清除， 有效抑制 T 细胞分化，从而促进肠道炎症的缓解。
02炎症性肠病患者的饮食治疗
营养不良是 IBD 的常见表现，因此，通过营养干 预在 IBD 患者的治疗过程中发挥着核心作用。通过营 养干预，不仅可以缓解患者的营养不足，对于 IBD 患 者的疾病活动和症状也具有改善作用。多种饮食治疗 方式在 IBD 病例中已被证明有效如表 1 所示，包括特 定碳水化合物饮食[47]、抗炎饮食[48]、排除饮食以及半素 食饮食等[49-50]。研究表明，通过饮食干预影响 IBD 发病 率的机制主要包括改变肠道微生物、促进肠道黏膜的 完整性以及影响免疫系统 3 个方面。
2.1 影响肠道微生物
肠道菌群失调作为 IBD 的特征之一，其特点是微 生物多样性的丧失，特别是有益的厌氧菌和产生短链 脂肪酸的菌群，如普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii）， 以及不利于黏附的菌群和致病菌，如大肠杆菌的增加 等[51-53]。饮食与肠道群食物及其代谢产物相关[54]。饮食 通过改变微生物组的结构和功能以及与肠道黏膜屏 障和炎症细胞的直接作用，从而对免疫系统和炎症产 生影响。通过小鼠实验发现，结肠炎的发展需要微生 物的定植，表明饮食与肠道炎症可通过肠道微生物相 互关联[55]。
研究发现，非洲农村地区 IBD 患者，特别是 CD 患者较少，其居民肠道菌群中普雷沃菌属较为常见[56]。普雷沃菌属可以有效的发酵膳食纤维，导致短链脂肪 酸浓度升高，从而有效的预防肠道炎症[57]。沃氏嗜胆菌 (Bilophila wadsworthia)已被证明与肠道炎症相关，沃氏 嗜胆菌可作用于菌群，促进脂多糖（LPS）的生成和移 位、减少丁酸生成，增加小鼠肠道中的沃氏嗜胆菌，加 剧高脂饮食诱导的炎症、肠道屏障功能紊乱和胆汁酸 代谢障碍，通过限制沃氏嗜胆菌的生长可减少炎症和 增强肠道屏障。Jane M 等[58]发现补充鼠李糖乳杆菌 CNCM I-3690 可减少沃氏嗜胆菌诱导的小鼠免疫和 代谢损伤。Devkota S 等[59]通过小鼠模型发现，牛奶中 的饱和脂肪通过降低沃氏嗜胆菌的丰度，从而减缓小 鼠的结肠炎症状。
2.2 影响肠道黏膜的完整性
肠道屏障主要是由肠道黏膜免疫系统组成的免 疫屏障、肠黏液层和肠上皮细胞层组成的肠黏膜物 理屏障及肠道微生物构成的生物屏障构成[60]，其完整 行主要依赖于紧密连接功能。体外研究显示，食物进 入胃肠道后被分解形成的产物也会影响肠道的通透 性[61]。因此，饮食则是影响宿主肠道健康的因素之一， 如芳香烃受体在肠道中通过诱导树突细胞和淋巴细 胞的 IL-22 表达，从而有助于维持肠道上皮的完整 性[62-63]。芳香烃受体具有多种受体，其中一些存在于食 物中，包括吲哚和色氨酸代谢物（十字花科蔬菜），类 胡萝卜素（黄色、橙色或者红色蔬菜中）和黄酮类化合 物[64]。因此，饮食对 IBD 患者的肠道屏障功能具有直 接影响。
活动性 CD 患者具有高通透性的黏液层[65]，皮质 类固醇药物作为活动性 CD 患者的主要治疗方法，然 而由于其无法促进肠道黏膜的愈合，无法改变疾病的 进程[66]。因此，多项研究通过饮食对 IBD 的肠道屏障 功能进行评估。研究表明，通过肠内营养治疗可诱导 CD 患者的肠道黏膜愈合并延长其临床缓解期[67]。通 过要素饮食治疗，显著升高了 CD 患者中 IL-1ra/IL- 1 β，降低了促炎因子 IL-6、IL-8 和 TNF-α 的表达， 从而提高肠道黏膜愈合率，改善肠道炎症[68]。低纤维饮 食与 IBD 相关，可通过以纤维为主要能量来源的共生 细菌所产生的短链脂肪酸保护肠道屏障[69]，如乙酸盐 和丁酸盐对在肠道黏膜屏障功能中起着重要作用。短 链脂肪酸还可通过调节 T 细胞进而影响免疫系统[70]， 从而对结肠炎产生影响。
2.3 影响免疫反应
IBD 炎症的发生与肠道内免疫反应的失调和持续 激活相关。饮食中的抗原可能引发免疫反应，如先天免 疫受体（Toll 样受体 2 和 4）可被饱和脂肪酸激活，但 被 Ω-3 多不饱和脂肪酸抑制。肠道微生物通过发酵膳 食纤维产生短链脂肪酸，包括丁酸盐、丙酸盐和醋酸盐 等，IBD 患者的肠道中具有产生 SCFAs 能力的厚壁菌 门和拟杆菌门减少，而肠道微生物组的改变可导致具 有抗炎和免疫调节的代谢产物的减少，如丁酸盐等，而 丁酸盐的缺乏会提高肠道炎症的患病率[71]。SCFAs 可 通过多种机制降低炎症的免疫反应，包括直接与免疫 细胞相互作用，间接产生细胞因子或去化因子，减少促 炎介质，进而增强免疫耐受反应[72]。
研究表明，麸质是 导致 IBD 遗传易感型小鼠肠道炎症的其中一个因素， 淀粉酶胰蛋白酶抑制剂作为在小麦和其他谷物中发现 的非谷蛋白，可通过激活 toll 样受体并诱导 T 细胞发 生反应，调节炎症细胞因子[73]。研究发现，无麸质饮食 可以改善 IBD 症状并降低发作频率[74]。
03炎症性肠病特殊医学用途配方食品的配方设计
3.1 膳食纤维
膳食纤维一般指不可消化的复合碳水化合物，常 被作为肠道疾病的辅助治疗剂，具有调节肠道菌群， 介导肠道内代谢信号发挥抗炎、抗氧化等作用[75]，根据 其在水中的溶解度，可分为两类，一类为不溶性膳食 纤维，通常不能发酵，如纤维素、木质素和植物蜡等；另一类为可溶性膳食纤维，大部分可发酵，包括葡聚 糖、瓜尔胶、果胶、菊粉、低聚果糖和半乳糖等。通过小 鼠实验发现，膳食纤维的摄入对结肠炎具有保护作 用，其作用机制为在患病活动性期间保护肠道黏液层 免受破坏[76]。未被小肠吸收的可发酵膳食纤维易被肠 道细菌代谢为短链脂肪酸（乙酸、丙酸和丁酸等）、乳 酸、氢气和甲烷气体，目前研究表明短链脂肪酸代谢 产物在结肠炎动物模型中具有抗炎作用。
短链脂肪酸的抗炎作用是通过 G 蛋白偶联受体 43（GPR43）对肠 道细胞增殖和肠道屏障功能的影响，GPR43 的缺失会 加重结肠炎症状[77]。GPR43 在结肠上皮表达，在 IBD 动物模型中，饮食中添加可溶性纤维已被证明可以减 少肠道炎症，其作用机制为增加短链脂肪酸产量和改 变肠道微生物[78-79]。
Desai 等[80]研究发现，小鼠喂食低纤维后，肠道微 生物群以黏液蛋白作为主要的营养来源，导致肠道 黏液层屏障受损。研究发现，通过基于 IBD 患者丁 酸，可减少患者肠道黏膜隐窝和肠道上皮表面的中 性粒细胞数量，且降低其疾病活动指数[81]。然而，一 项荟萃研究了膳食纤维摄入与 IBD 患病风险之间 的关系，结果显示，膳食纤维的摄入量与 UC 患病风 险没有显著相关性，与 CD 的患病风险呈现显著负 相关[82]。在报道的含有膳食纤维的炎性肠病特殊医 学用途配方食品中，主要为菊粉、果聚糖、果胶和阿 拉伯胶。
3.2 多酚
多酚类物质存在于许多植物中，主要分为 4 类：黄酮类、木脂素类、酚酸类和二苯乙烯类。多酚类化合 物具有抗炎作用，表现为能够降低体外巨噬细胞中促 炎因子，特别是 IL-1β、IL-6、TNF-α 和环氧合酶 2 (COX-2 )的表达；这些在 IBD 中发挥重要作用。金合 欢素是柑橘果实和金合欢蜂蜜中重要的生物活性黄 酮成分。有研究表明灌胃给药逆转了 DSS 诱导的结 肠炎中肠道菌群的变化，降低了拟杆菌科、肠杆菌科 的丰度，导致炎症反应的限制。此外，金合欢素下调促 炎细胞因子( IL-1β、IL-6、TNF-α)和 COX-2、诱导 型一氧化氮合酶等酶的 mRNA 和蛋白表达[83]。表没 食子儿茶素没食子酸酯( EGCG )是绿茶中含量最丰 富的多酚类物质，占儿茶素总量的 50%~80%。它具有 抗衰老、抗炎、抗氧化、抗癌和抗纤维化等作用[84]。
Wu 等人研究表明在 DSS 诱导的小鼠结肠炎模型中， EGCG 处理使得 IL-1β、IL-6、TNF-α 水平和结肠 IL-1β、IL-6、TNF-α、MCP-1 水平下降，口服 EGCG 通过提高血浆抗氧化酶浓度，提高总抗氧化能力( TAOC )，抑制 DSS 诱导的肠黏膜氧化应激[85]。此外，经 口灌胃给予 EGCG 通过降低肠道通透性增强了上皮 屏障完整性和屏障功能，降低了实验性 IBD 动物结肠 组织中 MPO 蛋白水平[86]。白藜芦醇是一种天然酚类 化合物，存在于多种植物中。白藜芦醇通过治疗后发 挥抗炎作用，减轻 IBD 病程，在 DSS 诱导后，多酚降 低了结肠组织中炎症因子和 COX-2 的表达，增强了 抗炎因子 IL-10 的表达，还可以限制结肠炎小鼠结肠 中的炎症细胞浸润和增强紧密连接蛋白的产生，从而 缓解肠黏膜屏障损伤[87]。
3.3 益生菌
益生菌被定义为“活的微生物，当以足够的数量 给宿主带来健康好处”[88-89]。益生菌的两个主要属包括 乳酸杆菌属和双歧杆菌属，双歧杆菌大多为厌氧菌。益生菌的作用机制包括与共生菌和致病菌的竞争作 用以及对上皮功能和免疫反应的影响，通过增加 SCFA 的产生，它们可以降低肠道环境的 pH，从而抑 制潜在致病微生物的生长[90], 益生菌通过释放肠腔中 的细胞壁片段或 DNA 来调节免疫反应 (免疫球蛋白 的产生,促炎细胞因子的产生)。
研究表明，益生菌通过几种 TLR 信号靶向机制 抑制肠道炎症，包括通过下调 TLRs 的表达，通过分泌 能够抑制细胞外促炎细胞因子如 TNF-α 的代谢物或 通过细胞内抑制负责肠细胞中炎性细胞因子表达的 转录因子 NF-κ B[92]。Javed 等[93]研究表明婴儿双歧杆 菌在缓解 TNBS 诱导的结肠炎方面具有有益作用。添 加婴儿双歧杆菌显著减少了对黏膜细胞结构的损伤， 减轻了结肠炎症状。这说明益生菌在保护杯状细胞和 上皮细胞层方面的重要性。
Xu 等[94]研究了由罗伊氏乳 杆菌、加氏乳杆菌、嗜酸乳杆菌(乳酸杆菌属)和乳双歧 杆菌(双歧杆菌属)组成的益生菌菌群对 DSS 诱导的结 肠炎小鼠模型的作用，结果表明益生菌组合不仅改善 了疾病表型，还恢复了肠道菌群的组成和结构。研究 表明植物乳杆菌 ZJ316 发酵乳通过改善炎症反应和 调节肠道菌群改善 DSS 诱导的慢性结肠炎。该酵乳有 效降低促炎细胞因子( TNF-α, IL-1β, IL-6)的表达， 增加抗炎细胞因子( IL-10 )的表达。摄入植物乳杆菌 ZJ316 发酵乳后，肠道菌群发生了显著变化，有害菌的 丰度降低，有益菌的丰度增加。
04结 语
炎症性肠病作为一种特殊的慢性肠道炎症，不仅导致肠道黏膜重度受损，其病情具有一定的反复性且不易根治，常在日常生活中反复影响着患者的肠道健康。结合炎症性肠病的病症发现，研究与炎症性肠病相关的营养元素，针对炎症性肠病患者设计一种特殊医学用途食品作为辅助治疗食品应用于临床，通过饮食方式来调节肠道菌群和维持肠道屏障和肠道黏膜的完整性，以更直接有效地缓解炎症性肠病的病情。
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